Strategy

Research Roadmap
for Increasing Human Longevity

Part 1. Research areas
1
The goals of this roadmap
The goal is to determine the search for ways to stop and reverse the biological aging of a person. All research and development supported by the Road Map should make it easier to achieve this goal. Since biological aging is a complex phenomenon, this document discusses the widest possible range of fundamental research and applied developments in the field of aging and body rejuvenation aimed at studying:

  • Molecular mechanisms of aging and rejuvenation;
  • Aging of individual tissues, organs and body systems, and the search for mechanisms for their rejuvenation;
  • Population studies on aging and rejuvenation;
  • Systemic mechanisms of aging and rejuvenation;
  • The fight against age-related diseases, which are the main causes of human death;
  • Instrumentation and technological methods of rejuvenation and preservation of life;
  • The formation of clinical practice in the fight against aging.
2
Molecular mechanisms of aging and rejuvenation
The molecular mechanisms of aging are understood as a series of biological processes that lead to age-dependent accumulation of dysfunctions of cells, tissues and organs, and blocking which leads to a slowdown in aging and cell rejuvenation. In particular, the molecular mechanisms of aging include:

  • Destabilization of the genome of cells;
  • Reduction of chromosome telomeres (end sections of chromosomes);
  • The emergence of aging-associated epigenetic modifications of chromatin;
  • Violations of proteostasis;
  • Mitochondrial dysfunction;
  • An increase in the number of senescent (decrepit) cells;
  • Loss of cell sensitivity to nutrients;
  • Stem cell depletion;
  • Aging of the intercellular matrix, the occurrence of protein cross-links, impaired intercellular signaling.

The Road Map offers research aimed at studying the mechanisms of aging and the development of drugs that block the molecular mechanisms of aging and promote rejuvenation of the body.
2.1.1
Cell genome destabilization
Fundamental research in this area includes studies of:
  • the mechanisms of age-dependent changes of work system reparation defects in nucleus architecture (laminopathy), amplification of transposon mutagenesis, the effects of somatic mutagenesis on cells;
  • high-capacity methods for assessing the intensity of somatic mutagenesis and the identification of cells with damaged genomes;
  • the influence of environmental factors on destabilization of the genome of the cells;
  • identifying molecular mechanisms of increased stability of the genome in long-lived species, including naked mole rat, Brandt's bats, blue whales and other animals;
  • the therapeutic methods of selective activation of individual reparation pathways, for example, induction of repair by homologous recombination;
  • methods for removing repair scars, expressed in the activation of repair systems in the absence of DNA damage.

Clinical research in this area includes:
  • the development of gene-therapy approaches to the treatment of diseases caused by genome destabilization and malfunction of repair systems, in particular, progeria, which is exemplified in Werner's Syndrome, Bloom's Syndrome, xeroderma pigmentosum, trichothiodystrophy, Cockayne Syndrome and Seckel Syndrome;
  • clinical trials of gene therapy of cancer and also therapies, which perform preventive removal of cells with mutations in oncogenes;
  • the development of approaches to therapy for age-dependent destabilization of the genome, in particular, the inducible increase in the activity of DNA repair systems and the development of approaches that prevent the accumulation of DNA damage in vivo and in vitro, which arise from the divisions of cells;
  • the development of molecules of radioprotectors and antimutagenic agents.
2.1.2
Reduction of chromosome telomeres
(end section of chromosomes)
Fundamental and clinical research:
  • identifying the real contribution of telomere reduction to human aging;
  • ways of reactivating telomerase activity in cells of various tissues and organs;
  • a comparative study of the terminal sections of chromosomes in individuals of various species and phenotypes, and identifying the causes of accelerated telomere contraction;
  • the role of telomeres in the formation of pathologies and diseases,
  • the identification of diseases caused by telomere reduction;
  • the study of the clinical consequences of telomerase gene therapy in humans.

Possible approaches to the treatment of telomere reduction: pharmacological and gene therapeutic methods for reactivating telomerase in vivo, transplanting cells with elongated or more protected telomeric sites.
2.1.3
The onset of aging-associated epigenetic
chromatin modifications
Fundamental and clinical research in this area includes studies of:
  • the dynamics of the DNA epigenetic modifications occurrence and histones in different types of cells and tissues at different ages, and in normal and pathological conditions;
  • the relationship between these modifications and the functional state of cells, tissues and organs;
  • identification of pathological epigenetic patterns and pathways associated with the restoration of the chromatin epigenetic state associated with youth and health in general;
  • the role of sirtuins and other histone-modifying enzymes in longevity;
  • the influence of factors, affecting the change in DNA methylation, chromatin architecture, synthesis of non-coding RNA and changes in transcription patterns for longevity;
  • the age-related dynamics of transcriptome changes in different tissues and organs;
  • the transcriptome profile stabilization;
  • the epigenetic hours of aging, in particular, at the level of different organs, taking into account the population characteristics of a person. The study of epigenetic cell reprogramming factors;
  • clinical studies of the role of epigenetic modifications of chromatin in the formation of pathologies and age-related diseases, study of the contribution of epigenetic factors to oncogenesis;
  • the development of epigenetic therapies for aging.
2.1.4
Proteostasis disorder
Fundamental research in this area includes studies of/understanding of:
  • the dynamics of changes in the cells' proteome in various tissues during aging and in the case of age-related pathologies;
  • the relationship of proteomic changes with the functional state of cells, tissues, and organs;
  • the role of proteotoxicity factors in aging, including heat shock, endoplasmic stress and oxidative stress;
  • the pathways of regulation and activation of autophagy, proteasomal degradation, chaperone-mediated protection and protein refolding;
  • the role of protein aggregates in aging, as well as the pathways of induced degradation of aggregated proteins;
  • the role of activation of stress tolerance factors, including FOXO transcription factors, on proteostasis and life expectancy;
  • the search for the pharmacological inducers of autophagy and proteasomal degradation of damaged proteins;
  • the state of the proteome in patients with various age-related diseases.
2.1.5
Mitochondrial dysfunction
Research in this area includes studies of:
  • age-dependent disorders that occur in mitochondria in cells of different types and of different tissues;
  • the role of free radicals and antioxidant systems in maintaining cell homeostasis, cell damage and cell aging;
  • relationship between stress, reactive oxygen species and cell proliferation;
  • mitochondrial dysfunctions, that are not associated with free radicals, in particular,
    • the destabilization of the mitochondrial genome,
    • the disturbance of the relationship between mitochondria and other cell organelles,
    • mitochondrial-induced inflammation,
    • permeabilization of the mitochondrial membrane during stress,
    • impaired mitochondrial bioenergetics,
    • mitochondrial division disorders,
    • mitochondrial dysregulation and calcium signaling—induced apoptosis;
  • the balance of fusion and fragmentation of mitochondria in various physiological conditions, the role of mitofusin proteins;
  • the search for ways to rejuvenate mitochondria, leading to an increase in life expectancy, specifically with regards to the activation of mitophagy, mitohormesis, the separation of the processes of oxidative phosphorylation in mitochondria;
  • the development of gene therapy for mitochondria, in particular, aimed at stimulating mitochondriogenesis through activation of the PGC-1 gene;
  • approaches to mitochondrial rejuvenation, ex vivo growth of mitochondria, delivery of mitochondria to cells and mitochondrial transplantation;
  • the contribution of mitochondria to the formation of pathologies and age-related diseases.
2.1.6
An increase in the number of senescent cells
Research in this area includes studies of:
  • the mechanisms of senescent cells formation, for example, cell cycle arrest, genome damage, activation of tumor suppressor genes INK4a and p53, and tissue regeneration after wounds;
  • the search for new markers of senescence and previous states of senescence;
  • the contribution of senescent cells and proteins, secreted by them, to the pathologies formation;
  • the relationship between senescence, oncogenesis and impaired immune function;
  • tissue and organ specificity of senescence;
  • the search for ways to destroy senescent cells with senolytic therapies;
  • the development of therapeutic agents that return stem and differentiated cells from senescence to normal state;
  • clinical studies of the role of senolytic therapies in preventing pathologies and increasing life expectancy, identifying diseases and pathologies caused by senescent cells, studying gene therapy methods of cleansing the body of senescent cells and rejuvenating senescent cells.
2.1.7
Loss of cell sensitivity to nutrients
Research in this area includes studies of:
  • the role of catabolic and anabolic signaling in aging and longevity;
  • age-related dynamics of the activity of the somatotropic axis, growth hormone, insulin-like growth factor, insulin, and intracellular processes in response to these hormones in different tissues in humans of different ages and with different physiological states;
  • the disturbances in molecular pathways recognition of nutrients as a factor in the aging of the inductor and age-related diseases;
  • the mechanisms of the increase in life expectancy and healthy life expectancy by limiting nutrients in mammals;
  • the contribution of intracellular factors involved in the recognition of nutrients, e.g., mTOR, AMPK and NAD+, as targets for potential therapies of ageing and age-related diseases;
  • clinical studies of therapies that suppress the way insulin-like growth factor and insulin signaling, in particular, the study of rapamycin and metformin to prevent age-related pathologies and to prolong life;
  • clinical trials of various diets, including the Mediterranean diet and diets that mimic fasting, and study of the effect of fasting on changes in biomarkers of aging and the incidence of age-related diseases;
  • the role of fast carbs on the probability of development of pathologies of aging and the way to compensate for the insulin emission in response to the consumption of fast carbs;
  • people with congenital disorders of the systems sensitivity to nutrients, as well as patients with type II diabetes;
  • exploring new approaches to normalization of the sensitivity to nutrients and control cell growth, including methods of gene therapy.
2.1.8
Stem Cell depletion
Research in this area includes studies of:
  • (and phenotypic description) of stem cells (SC) of various tissues and organs;
  • the mechanisms of self-maintenance of the pool of SC, keeping them at rest;
  • interaction of SC and their niches;
  • the structure of stem cell niches in different tissues, as well as features age-addicted changes SC niches of various tissues, the creation of artificial niches of stem cells;
  • factors, affecting age-dependent depletion in the number of SC, for example, the death of SC, the arrest of cell cycle of SC, the transition of SC into a state of senescence, care SC in differentiation;
  • the phenomenon of accumulation of SC with the simultaneous loss of their ability to differentiate;
  • the influence of known molecular pathways of aging on the functioning of the SC, in particular, mutagenesis, epigenetic modifications, inflammation and loss of sensitivity to nutrients;
  • ways of rejuvenating of SC, in particular, their return from the senescent state to pluripotent state, gene-blocking specific pathways of aging SC in vivo and ex vivo;
  • to examine ways of stem cells ex vivo without loss of pluripotency and possibilities of differentiation in the characteristic cell population;
  • the potential of cryopreservation and autologous biobanking of SC;
  • the mechanisms of tissue and organs from induced pluripotent SC;
  • the therapeutic effects of injecting different types of stem cells, including autologous mesenchymal stem cells, hematopoietic stem cells, muscle stem cells;
  • the development of clinical practice on the use of SC for regenerative medicine. Introduction the practice of using induced pluripotent stem cells into clinical practice, creation of collections of cellular samples homozygous for HLA antigens.
2.1.9
Aging of the intercellular matrix, protein crosslinks and mpaired intercellular signaling
Research in this area includes studies of:
  • the influence of age-related changes of the intercellular substance to the functioning of cells and tissues, as well as the appearance of abnormalities and age-dependent diseases;
  • the role of matrix in the intercellular signaling;
  • age-dependent changes and exogenous vesicular transport in various tissues;
  • the development of new therapeutic agents to be delivered in the vesicles and actsoma;
  • the ways therapeutic removal of glycated and damaged proteins of extracellular matrix, including collagens, elastin, aggrecan and crystallin;
  • the development of small therapeutic molecules with specific activity for the cleavage of certain types of cross-linking of matrix proteins and / or deletion of protein matrix containing cross-linking;
  • the mechanisms of intravenous activation the synthesis of new protein matrix and removal of damaged proteins;
  • the role of hyaluronic acid in longevity of the organism and protection against tumour growth;
  • the role of matrix in the formation of stem cell niches;
  • molecular pathways of the effects of acute and chronic inflammation on cellular function and structure matrix of various tissues;
  • the molecular mechanisms of fibrosis, finding ways to regenerate tissues without the occurrence of fibrous formations, the search of therapeutic treatment of fibrotic formations on the functional fabric of the appropriate authority;
  • the molecular pathways of age-related loss of blood vessels, epidermis and other tissues elasticity;
  • biomarkers for assessing age-related damage of the extracellular matrix and to identify risks of age-related pathologies, depending on these risks;
  • clinical trials of diets with a low content of advanced glycation end products on biomarkers of biological age and indicators of health;
  • the impact of beauty therapy on the likelihood of age-related pathologies, the development of new approaches to skin rejuvenation;
  • clinical trials of pharmacological inhibitors of hyaluronidase, matrix metalloproteinase, and pharmacological molecules decomposing crosslinking of matrix proteins, for example, alagebrium, to prevent the occurrence of age-dependent pathologies and evaluation of biomarkers of aging.
2.2
Molecular mechanisms of aging priority research areas in model objects
Research listed in 2.1.1–9 also gets priority within this road map of biological research on model objects. Also, here is the list of additional parameters, which will increase the significance of the potential projects:

2.2.1. In the case of studying the mechanisms of aging on cell lines, it is recommended to include additional experiments to verify the existence of the detected mechanisms in model animals.

2.2.2. In the case of the use of model animals, priority is given to studies of interventions that can increase the life expectancy of animals.

2.2.3. Studies on mammalian models are considered more relevant than studies on animals of other classes.

2.2.4. Priority is given to studies of interventions, that are aimed at increasing adults and old animals life expectancy.

2.2.5. In the case of the development of genetically mutant animal lines, which are models of age-dependent pathologies and diseases, it is recommended to use inducible promoters that allow mutations' manifestation at a chosen age and in the selected range of tissues and organs.

2.2.6. When developing clinical approaches for treatment of certain age-dependent pathologies, it is recommended to conduct studies both on the lines of mice or rats, which are genetic models of this pathology, and on old animals in which this pathology appears with age.
3
Aging of individual tissues, organs, and body systems and the search for mechanisms for their rejuvenation
There are known aging paths specific for particular tissues and organs in the human body. They lead not only to pathology of the tissues themselves, organs and the corresponding organ systems, but also to the body as a whole. The objective of this Road Map is to support research of the aging mechanisms of various organs and tissues, of ways to prevent age-related diseases of separate organs and to prevent specific age-dependent disorders by blocking aging mechanisms, specific for particular organs or tissues.

Ultimately, the goal of all the interventions studied should be therapy development for these tissues and organs regeneration, rejuvenation, and mortality reduction of their pathologies. We need to find tools to counteract aging and maintain the functioning of the brain and nervous system as a whole, as well as other regulatory systems (endocrine and immune ones), as well as peripheral systems: respiratory, cardiovascular, digestive, genitourinary, musculoskeletal, sensory and integumentary ones. A separate area of research is the study of the effect of microbiome on the aging of the body.
3.1
The brain and the nervous system
  • Classification and study of the mechanisms by which age-dependent disorders occur in different types of cells and intercellular substances of the brain (disorders, which lead to deterioration of cognitive functions and the development of neurodegenerative diseases);
  • The study of interventions leading to long-term enhancement of cognitive function in adults and the prevention of its deterioration with aging;
  • The study of molecular mechanisms (specific to aging) role in the formation of age-related neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis;
  • Development of new neuroprotection methods for nervous system damaged by immune cells, particularly within hemorrhagic and ischemic stroke;
  • The study of risk prevention and treatment mechanisms of age-related brain diseases, including stroke and neurodegenerative dementia, applying the knowledge of molecular mechanisms of brain tissues aging;
  • The study of amyloids and prions in the brain; specifically, their nature, and methods for their removal;
  • The study of new means of targeted delivery of medicinal agents, including, if necessary, overcome of the blood-brain barrier; for example, nanoparticles, gene-structures and microvesicles;
  • The study of specific features of neuron function pertaining to the long lifetime of these cells;
  • The study of the neurogenesis decrease mechanisms, destruction of the chains of nerve contacts, and microfibrillar coil accumulation associated with aging;
  • To study the role of microglia in the functioning and aging of neurons;
  • The exploration of new possibilities of stitching torn neurons, including within peripheral nervous system;
  • The study of neuronal death causes, which lead to brain mass (such as hippocampus and hemispheres cortex) decrease associated with aging;
  • Development of tools for the creation and implantation of new neurons and the branching of the dendritic processes of the system to compensate for damaged neural pathways, including long neurons which innervate distant parts of the body;
  • The study of the mechanisms by which neurons precursors proliferation is regulated and the identification of the role of proliferating cells in aging;
  • Study of mechanisms of induction regarding the synaptic plasticity of neurons and the search for therapeutic inducers for the processes of synaptogenesis;
  • Exploring new approaches to the preservation of the integrity of white matter and dendritic interconnections;
  • Confirmation of the role of known molecular mechanisms of aging regarding nervous tissue, and the search for new aging mechanisms specific to the nervous system;

Brain research related to Cryobiology: the study of methods of freezing the brain for subsequent storage in very low temperatures and minimize the destruction of brain cells, as well as maximizing the likelihood of connectome structure and cells viability preservation during the defrosting process;

Research of the brain specifically associated with psychological function and theory of information:
  • Identify neuronal factors;
  • factors operating at the level of brain cells and their intercellular contacts;
  • factors operating at the level of areas of the brain, connectome and architecture of neural networks forming the personality and identity of a person, in particular, its ability to sense of self, the experiencing of the feelings, imagination, use of language and symbolic structures, creative capacities and abilities to solve complex problems;
  • the decoding of information obtained by fixing the activity of neurons, for example, functional magnetic resonance imaging and encephalography;
  • study of the formation of pathways and direct broadband transmission of data from nervous system to computer and from computer to brain;
  • studies on the establishment of modern neural interfaces and wearable gadgets that can read the activity of individual regions of the cortex of the brain down to individual neurons;
  • research on simulation of brain activity of a person depending on the set parameters of three-dimensional structure of neurons on the basis of data obtained by scanning of the brain;
  • the creation of thought systems based on neurobiological combining capacity of thinking of the nervous systems of individual people.
3.2
The endocrine system
К медико-биологическим направлениям исследований эндокринной системы, которую также можно рассматривать, как единую нейроэндокринную систему, относят в частности:

  • рассмотрение возрастной динамики функционирования и механизмов развития возраст-зависимых нарушений различных эндокринных желез, в том числе, тимуса, надпочечников, щитовидной и паращитовидной желез, островков лангерганса, нейрожелез эпифиза и гипоталамо-гипофизарной системы;
  • изучение функций гормонов в поддержании гомеостаза и изучение причин изменения концентрации секретируемых гормонов при старении, в частности, мелатонина, гормона роста, половых гормонов;
  • изучение терапевтических путей восстановления чувствительности клеток к гормонам, в частности терапия инсулинорезистентности;
  • изучение взаимосвязи состояния нейроэндокринной системы и гормонального гомеостаза в возрастных изменениях психологического состояния, в частности изучение механизмов возникновения старческой депрессии, ассоциированного со старением снижения познавательной способности, падения физической активности и работоспособности.
  • изучение влияния заместительных гормональных терапий на продолжительность жизни и состояние здоровья организма;
  • изучение терапевтических подходов восстановления функций отдельных эндокринных желез, в частности, блокирование хронического воспаления гипоталамо-гипофиза, блокирование индуцированной старением кальцификации шишковидной железы.

К исследованиям в данной области также относятся изучение роли системных регуляторных факторов в процессах старения, в частности, стресс-ответа и механизмов поддержания циркадных ритмов. Изучение влияния стресса на возникновение возрастных патологий, оценка уровня стрессированности организма, особенностей функционирования клеток различных тканей и органов при гиперактивности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, изучение механизмов взаимосвязи стресса и канцерогенеза. Выявление роли дисбаланса циркадных ритмов на старение и формирование возраст-зависимых патологий. Изучение системных регуляторных механизмов старения с использованием модели разновозрастного парабиоза, и выявление факторов, стимулирующих старение или приводящих к омоложению. Изучение регенеративных механизмов, происходящих во время сна. Разработка терапий старения на основе выявленных системных регуляторных факторов.
3.3
Иммунная система
К медико-биологическим направлениям исследований иммунной системы относят, в частности:

  • изучение причин снижения сопротивляемости организма вирусным и бактериальным инфекциям с возрастом, изучение вклада старения в развитие аутоиммунных заболеваний и поиск терапий, восстанавливающих функции иммунной системы;
  • исследования старения центральных органов иммунитета – костного мозга и тимуса, а также старения селезенки, лимфатических узлов и отдельных типов иммунных клеток, делокализованных по всему организму;
  • изучение механизмов старения гемопоэтических стволовых клеток, их возрастной элиминации и дисфункции, в частности, снижения доли продукции лимфоидных клеток, уменьшения числа B-клеток и наивных Т-клеток;
  • изучение влияния старения на способность миграции гемопоэтических стволовых клеток и реинициации ими гемопоэза, изучение причин моноклонального гемопоэза у пожилых людей;
  • поиск терапий омоложения гемопоэтических стволовых клеток, изучение механизмов культивирования гемопоэтических стволовых клеток in vitro без потери стволовых свойств и введения аутологичных стволовых клеток без использования химиотерапевтического прекондиционирования;
  • изучение причин инволюции тимуса и поиск терапий, направленных на реинициацию тимопоэза и увеличение доли коркового и мозгового вещества тимуса;
  • разработка терапий повышения эффективности клеточного и гуморального иммунитета у пожилых людей;
  • изучение влияния старения на способность иммунной системы препятствовать росту опухолевых клеток и поиск терапий, восстанавливающих противоопухолевую защиту;
  • изучение возраст-зависимой регуляции воспалительных процессов, и поиск терапий, препятствующих хроническому воспалению различных органов и тканей;
  • изучение цитокинов воспаления, а также провоспалительных белков, например, С-реактивного белка и факторов некроза опухоли, как биомаркеров состояния здоровья человека и элементов клеточных механизмов, регулирующих стабильность уровней продукции цитокинов.
3.4
Периферические системы человека
К медико-биологическим направлениям исследований периферических систем относят широкий диапазон исследований, направленных на изучение специфических особенностей старения дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочеполовой, опорно-двигательной, сенсорной и покровной систем. Направления исследований должны способствовать созданию терапий специфических патологий отдельных органов и тканей различных систем, вызванных старением, в частности:

  • для дыхательной системы: связанные со старением атрофия легких, идиопатический легочный фиброз, дистрофия верхних дыхательных путей и уменьшение альвеолярной поверхности;
  • для сердечно-сосудистой системы: связанные со старением ремоделирование сердца и кровеносных сосудов, в частности, атрофия сердечных мышц, кальцификация и профиброзные изменения, потеря эластичности, развитие атеросклеротических процессов, протромботические изменения крови, повышение артериального давления;
  • для пищеварительной системы: связанные со старением пищевые и метаболические заболевания, дистрофия желудочно-кишечного тракта, жировые изменения печени, хроническое пассивное застойное поражение печени;
  • для мочеполовой системы: связанные со старением гипертоническое заболевание почек, почечная дистрофия и атрофия, прогрессирующая гиперактивность мочевого пузыря, снижение полового влечения, эректильная дисфункция, гиперплазия предстательной железы и гипофункция яичек у мужчин, менопауза и связанные с ней метаболические нарушения у женщин;
  • для опорно-двигательной системы: связанные со старением хрупкость, снижение костной массы, остеопороз, ревматоидный артрит, остеомаляция, митохондриальные миопатии, мышечная слабость;
  • для сенсорной системы: связанные со старением дистрофии глаза, дегенерация желтого пятна и заднего полюса, уменьшение размера зрачка, заднее отделение стекловидного тела, снижение качества и количества продукции мейбума, дистрофии уха и сосцевидного отростка, нарушения вестибулярной системы, снижение остроты обоняния;
  • для покровной системы: связанные со старением дистрофия и атрофия кожи, потеря эластичности кожи, выпадение волос по мужскому типу, поседение.
3.5
Микробиом человека
К медико-биологическим направлениям исследований микробиома относят, в частности:

  • изучение видового разнообразия симбиотических бактерий человека и возрастные особенности их изменения,
  • исследования механизмов взаимодействия микробиотических бактерий и клеток организма,
  • изучение сигнальных молекул, вырабатываемых микробиомом кишечника и изучение их вклада в индукцию процессов хронического воспаления, ожирения, и возникновение возраст-зависимых патологий;
  • изучение особенностей микробиома долгожителей;
  • исследование влияния различных диет на изменение микробиомного состава кишечника;
  • разработка методов изменения состава кишечной микробиоты и заселения в кишечник новых штаммов симбио-бактерий;
  • исследование влияния пробиотических добавок на характеристики здоровья и проверка их потенциальных геропротекторных свойств;
  • создание модельных систем, в которых генетически измененные симбиотические организмы регулировали бы продолжительность жизни организма-хозяина, выделяя геропротекторные и регуляторные вещества, в частности, в ответ на изменение физиологического состояния организма-хозяина;
  • изучение вклада микробиома в развитие возраст-зависимых заболеваний, в том числе атеросклероза, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний, и исследование возможности изменения состава микробиоты в качестве терапевтического воздействия;
  • разработка подходов по использованию бактерий как средств доставки терапевтических молекул, в том числе для терапии генетическими конструкциями и интерферирующими РНК.
4
Популяционные исследования старения и омоложения
Фонд поддерживает исследования старения на уровне популяций, в том числе:

  • анализ динамики смертности от возраст-зависимых причин в различных странах и популяциях;
  • исследования, выявляющие популяционные факторы долголетия, в том числе экологические и генетические факторы;
  • исследования взаимосвязи развития различных возраст-зависимых заболеваний с особенностями образа жизни, в том числе рациона питания, активности, рода трудовой деятельности;
  • сравнительные исследования воздействия терапий различных возраст-зависимых заболеваний на представителей разных популяций;
  • исследования генетических особенностей долгожителей;
  • изучения факторов, увеличивающих продолжительность жизни у представителей разных популяций;
  • наблюдательные исследования влияния биологически-активных добавок и фармакологических медикаментов на частоту возникновения возраст-зависимых заболеваний и смертность, а также изменение биомаркеров.
5
Системные механизмы старения и омоложения
Под системными механизмами старения понимаются патологические процессы, параллельно воздействующие на многие отделы организма и приводящие к проявлению признаков старения, а также кумулятивное взаимодействие этих процессов, приводящее к экспоненциальной скорости накопления ошибок и смертности при старении. Изучение системных механизмов омоложения использует знания о системных механизмах старения и направлено на одновременное подавление многих отдельных механизмов старения.

Применение подобного подход требует существенного наращивания базы знаний о протекании биологических процессов в целом и разработки новых биоинформатических и автоматизированных подходов к анализу и моделированию биологических процессов. В рамках создания системных подходов к омоложению Фонд поддерживает разработки по следующим направлениям:
5.1
Базы данных
Создание биолого-фармацевтических баз данных и атласов. Систематизированные данные могут опираться на «омиксную» биологию и содержать коллекции геномов, транскриптомов, протеомов, метаболомов различных тканей и органов людей в зависимости от возраста, состояния здоровья, образа жизни, заболеваний в анамнезе и характеристик биомаркеров человека.

Проекты могут быть сосредоточены на систематизации данных о протекании внутриклеточных процессов, в частности, о белок-белковых взаимодействиях, о составе малых молекул в цитоплазме клеток, о липидном составе мембран митохондрий, о пост-транскрипционных модификациях и межклеточных процессах, в частности о характеристиках сигнальных молекул клеток различных тканей.

Проекты могут быть направлены на создание клеточных атласов, отражающих различия количества и функциональных состояний разных типов клеток, оцениваемые, в частности по поверхностным мембранным маркерам или характеристикам внутриклеточных компонентов, в норме и патологии. Проекты могут сосредотачиваться на создании баз данных и компьютерных программ для систематизации знаний об изменении содержания компонентов различных тканей, например, крови, при различных физиологических состояниях и заболеваниях, что в свою очередь должно приводить к созданию и совершенствованию панелей биомаркеров.

Важными направлениями исследований являются создание и систематизация биомаркеров крови и данных «омиксной» биологии, полученных в результате воздействия на людей различными фармацевтическими агентами; а также создание баз данных известных генов, малых молекул или белков различных тканей и клеток, участвующих в старении и долголетии.
5.2
Анализ и моделирование медико-биологических процессов
Создание компьютерных программ, анализирующих биологические данные из научных статей, клинических испытаний и баз данных. Разработка данных программ может быть направлена на

  • более глубокое понимание биологических процессов, в частности, на предсказание третичной структуры белков по аминокислотной последовательности и структур лигандов, взаимодействующих с рецепторами;
  • создание биоинформатических инструментов анализа и оптимизацию данных «омиксной» биологии, в частности, на обобщение транскриптомных, протеомных или метаболомных данных с целью облегчения использования данной информации при исследованиях, формулировании клинических рекомендаций и разработке новых терапевтических подходов;
  • создание симуляторов, предсказывающих свойства терапевтических молекул, в том числе, на основе ДНК и РНК;
  • создание симуляторов, позволяющих моделировать средства направленной доставки, в том числе на основе вирусов и экзосом, в различные органы, ткани, и взаимодействующие с различными типами клеток и рецепторов;
  • ррешение медицинских задач, в частности, на машинный анализ рентгеновских снимков и томограмм, гистологических срезов и нейрофизиологических характеристик;
  • ооблегчение визуализации медицинских параметров пациента и формулирование индивидуальных рекомендаций, в частности, могут быть разработаны системы скрининга и анализа текущих биомаркеров человека и таких индивидуальных данных, как история болезней, применяемые фармакологические препараты, генетические особенности и образ жизни;
  • определение вероятности возникновения различных возраст-зависимых заболеваний, а также создание часов биологического возраста в зависимости от динамики изменения биомаркеров и имеющихся данных о генетических и физиологических особенностях человека.

Кроме того, в рамках анализа и систематизации биологических данных Фонд поддерживает проведение и написание мета-анализов и систематических обзоров, посвященных клиническим и биологическим исследованиям молекулярных механизмов старения, а также изучению особенностей старения отдельных тканей, органов и систем организма, и поиску механизмов их омоложения.
6
Борьба с возраст-зависимыми заболеваниями, являющимися основными причинами смерти человека
"Дорожная карта" поддерживает разработку и внедрение новых подходов, направленных на превентивную терапию и лечение возраст-зависимых заболеваний, в основу которых положены знания о молекулярных механизмах старения и особенностях старения отдельных тканей, органов и систем организма. Подобные терапевтические подходы в случае их изучения на доклинической стадии должны опираться на рекомендации, описанные в п.2.1.2–2.1.9, что позволит выявить эффективность терапии для заболевания, сформировавшегося на фоне процессов старения, и геропротекторный потенциал терапии по увеличению продолжительности жизни организма и блокированию путей старения.

В рамках программы увеличения продолжительности жизни человека предлагается проведение клинических испытаний геропротекторов и фармакологических агентов, блокирующих пути старения и активирующих пути омоложения организма, в качестве терапий отдельных возраст-зависимых заболеваний, а также в качестве превентивных терапий для людей с высокими рисками развития возраст-зависимых заболеваний.

Фонд поддерживает проведение исследований по выявлению ранних маркеров, характеризующих начало развития возраст-зависимых заболеваний, а также выявления ранних симптомов, при исчезновении которых можно говорить об успешности ранней терапии.

Предлагается поддерживать исследования фармакологических веществ, утвержденных в качестве лекарственных средств, с целью расширения спектра их применения как препаратов-геропротекторов, блокирующих пути старения человека.

Поскольку старение является сложным процессом, имеющим различные механизмы, "Дорожная карта" определяет как абсолютный приоритет разработку комплексных терапий, включающих в свой состав действующие вещества, способные блокировать различные пути старения.
7
Приборно-технологические методы омоложения и сохранения жизни
"Дорожная карта" предлагает поддержать технические исследования и разработку приборов и устройств, осуществляющих полное или частичное замещение биологических функций организма в случае их патологий, а также расширяющих и усиливающих способности как больных, так и здоровых людей. К таким исследованиям и разработкам относятся, в частности:

  • создание искусственных органов, например, сердца, почек, печени и др., миниатюризация и совершенствование существующих приборов, заменяющих органы, вплоть до размеров, позволяющих помещать прибор внутрь тела пациента без ощущений дискомфорта в связи с использованием прибора;
  • разработка носимых гаджетов, позволяющих отслеживать различные биомаркеры и характеристики тела человека, в частности содержание различных метаболитов и гормонов в крови, изменение активности глаза и мышц, другие физиологические параметры;
  • разработка носимых гаджетов, позволяющих осуществлять фармакологические и физиологические воздействия на организм человека, в том числе, в зависимости от его текущего состояния;
  • создание биореакторов нового поколения для культивирования стволовых клеток без потери стволовых свойств и направленной дифференцировки клеток, выращивание тканей и органов человека, в том числе требующих васкуляризации, в трансплантационных целях;
  • создание устройств для ускоренной регенерации ран, травм и ожогов, полученных человеком, использующих в своей работе достижения молекулярной и клеточной биологии;
  • создание устройств, поддерживающих жизнеспособность головного мозга человека в случае повреждений периферических систем человека, вплоть до повреждений не совместимых с жизнью;
  • разработки и создание устройств для неповреждающей криоконсервации и разморозки крупных биологических объектов, к которым относятся как отдельные органы, например, головной мозг, так и целых организмов.
8
Формирование клинической практики борьбы со старением
Предлагается поддержать разработку и развитие методологической базы, норм и протоколов, направленных на внедрение терапевтических подходов к борьбе со старением в качестве самостоятельной клинической практики. В связи с этим, "Дорожная карта", в частности, поддерживает медицинские и юридические разработки:

  • нормативных положений, позволяющих проводить клинические испытания на людях разных возрастов с целью предотвращения развития фенотипа старения и связанных с ним возраст-зависимых заболеваний;
  • процедур по валидации биомаркеров старения, которые отражали бы изменение ожидаемой продолжительности жизни человека и вероятность развития у него возраст-зависимых заболеваний, и которые можно было бы использовать в качестве промежуточных точек результатов при проведении клинических испытаний терапий старения.

Поддерживается разработка программ, компьютерных и мобильных приложений:
  • позволяющих автоматизировать процессы, рутинно выполняемые медицинскими работниками при проведении клинических испытаний;
  • повышающих эффективность получения данных при проведении экспериментов и клинических испытаний;
  • помогающих пользователям выполнять медицинские рекомендации, повышающих мотивацию и комплаентность клиническим рекомендациям;
  • помогающих пользователям систематизировать данные, получаемые с гаджетов и носимых датчиков, становиться участником экспериментов и исследований.

Поддерживается разработка методических рекомендаций и стандартов оказания превентивной помощи для представителей медицинского сообщества на базе известных данных об эффектах геропротекторов, влиянии диет и образа жизни на протекание процессов старения.
comments powered by HyperComments